Kanker (2)

In de vorige blog stonden we vooral stil bij de geschiedenis van kanker, de definitie en regels waaraan kankercellen zich onttrekken (gebaseerd op een artikel ‘The Hallmarks of Cancer’ van Weinberg en Hanahan in het vakblad ‘Cell’) en de mogelijke hypothesen die ten grondslag liggen aan de gedachte hoe een gezonde cel een kankercel wordt. Als je de grote lijnen van de geschiedenis en bestrijding van kanker bekijkt, zie je in feite vier sporen:

• Het eerste spoor gaat over het zoeken naar behandeling die kankercellen kunnen doden:
  • Chirurgie, vooral ingezet door William Stewart Halsted;
  • Radiotherapie (bestraling), voor het eerst ingezet door Emil Grubbe;
  • Chemische, toxische middelen, vooral ingezet door Sidney Farber als grondlegger van chemotherapie.
• Het tweede spoor richtte zich op stoffen die kanker kunnen veroorzaken (carcinogenen), zoals sigarettenrook en asbest;
• Het derde spoor ging over het zo vroeg mogelijk opsporen van kanker met behulp van borstonderzoek, uitstrijkjes en andere methoden omdat men inmiddels wist dat een vroege ontdekking een grotere kans op genezing bood;
• Het vierde spoor bleef ijverig zoeken naar de fundamentele vraag over hoe die gewone cellen nu kankercellen werden en voegde aan de somatische mutatietheorie de ‘targeted therapy’ toe.

Die sporen liepen niet altijd even synchroon en, nog erger, communiceerden nauwelijks met elkaar. Van een integrale aanpak of benadering van kanker was zeker geen sprake. Wat je wel kunt concluderen is dat in de jaren ’90 en verder fundamentele kennis toenam over chromosomen, DNA en genen en dat die kennis, soms met veel moeite werd geïntegreerd in de somatische mutatietheorie. Aangezien dit de belangrijkste stroming in de reguliere geneeskunde is, begin ik daar eerst mee.

1. De somatische mutatietheorie

Deze stroming gaat ervan uit dat kanker een ziekte is van muterende genen. Daardoor onttrekken ze zich aan de regels die gezonde cellen ‘in toom houden’.  Van genen had echter nog niemand gehoord, dus bestond het repertoire bij de bestrijding van kanker uit opereren, bestralen, chemische middelen inzetten, of een combinatie ervan. Mukherjee schrijft erover in zijn boek: ‘Voor de oncologie was de tweede helft van de jaren tachtig een uitzonderlijk wrede tijd, waarin grote beloften en diepe teleurstellingen, optimisme en wanhoop hand in hand gingen. De arts en schrijver Abraham Verghese zei hierover: ‘Dit een tijd noemen van nog nooit vertoond en irreëel zelfvertrouwen, op het arrogante af, dekt de lading nog niet helemaal. Als een behandeling mislukte, dan was dat omdat de patiënt te oud was, het protoplasma (= de totale celinhoud) te zwak of omdat de oncoloog te laat was ingeschakeld, nooit omdat de medische wetenschap machteloos stond’.’ Drie behandelingen dus: chirurgie, bestraling en chemotherapie.

Radicale chirurgie

De oudste visie van de drie behandelingen was chirurgie. Men dacht dat men kanker er wel uit kon snijden. Het was het tijdperk van de radicale chirurgie, waarbij mensen bijna compleet verminkt werden. De grondlegger van deze benadering was de chirurg William Stewart Halsted (1852-1922). Hij stond bekend om zijn radicale mastectomie bij vrouwen. Dat kwam aanvankelijk neer op het verwijderen van een volledige borst, maar naarmate de tijd vorderde werd er steeds meer fysiek weefsel verwijderd.

Zijn opvolgers voerden zelfs operaties uit die twaalf tot veertien uur duurden, waarbij de lever, pancreas en grote delen van de dunne darm werden verwijderd uit een ‘gezonde’ donor (meestal een verkeersslachtoffer) om te worden getransplanteerd in een patiënt bij wie de buikholte op allerlei plaatsen was aangetast door de kanker. Na het verwijderen van alle aangetaste organen plaatste men de nieuwe organen in de lege buikholte. De patiënt overleefde wel de operatie, maar niet de ziekte. Radicale chirurgie bleek dus niet echt het antwoord te zijn op de bestrijding van aanwezige kanker. Op dat moment had men nog niet veel oog voor het feit dat opereren geen zin heeft als er sprake is van metastasen. Gelukkig is dat radicale gedachtengoed door voortschrijdend inzicht tegenwoordig sterk afgenomen en zijn de chirurgische technieken ver gevorderd.

Radiotherapie

Ook bij deze benadering werd met vallen en opstaan geleerd dat deze therapie alleen maar zin heeft als de kanker niet is uitgezaaid. Daarnaast realiseerde men zich dat het effect van bestralen vooral ‘te danken’ is aan het aanbrengen van schade aan het DNA, iets wat je ten alle tijde wilt voorkomen bij gezonde cellen. Want anders bestaat het risico dat weer nieuwe kankercellen ontstaan. De ontwikkelingen op dit terrein zijn vooral technologisch van aard; het gaat daarbij om met een ontzaglijke precisie kunnen bestralen van zeer kleine delen weefsels zodat alleen lokaal schade wordt aangebracht waar je schade wilt aanbrengen.

Radicale chemotherapie

Het meest geld en de meeste ontwikkelingen zijn echter ingezet in de zoektocht naar chemische middelen die kankercellen kunnen doden. We gaan nog even terug naar Sidney Farber, met zijn chemotherapie. Zijn gedachte was natuurlijk enerzijds briljant, maar in beginsel ook een beetje simplistisch. Immers, je kunt kankercellen in een laboratoriumschaaltje (petrischaaltje) met een bepaalde stof doden (en dat is op zich al heel wat), maar het lichaam bestaat (gelukkig) ook nog uit veel meer gezonde cellen. Op het moment dat je een dergelijke stof buiten het laboratorium in een mens inbrengt, heeft het onlosmakelijk ook effect op gezonde cellen.

Farber wist toentertijd echter al dat je niet eindeloos kon doorgaan met het verhogen van doseringen van chemische middelen, mede omdat het beenmerg erg gevoelig bleek te zijn voor de toxische stoffen. En zonder beenmerg geen bloedcellen. En zonder bloed geen leven. Maar een van Farbers leerlingen, E. Donnall Thomas, toonde aan dat het beenmerg bij patiënten kon worden afgenomen en later kon worden teruggeplaatst bij dezelfde patiënt (autologe transplantatie) of van een gezonde donor naar een zieke patiënt (allogene transplantatie). En dat opende weer nieuwe mogelijkheden voor de intensivering van chemotherapie.

Het equivalent van de radicale chirurgie bij chemotherapie was gebaseerd op die beenmergtransplantatie. Gesterkt door het feit dat de ziekte van Hodgkin te genezen bleek door een cocktail van verschillende middelen, dacht men dat solide tumoren (weefseltumoren) als borst- of longkanker niet reageerden vanwege een te lage dosering van deze middelen. Men wist inmiddels ook heel goed dat de maximale dosering van middelen beperkt werd vanwege de toxiciteit ten opzichte van normale cellen. Bij de meeste middelen die bij chemotherapie werden gebruikt, keek men naar één enkel orgaan: het beenmerg. Deze cellenfabriek was zo gevoelig voor cytostatica dat patiënten ook geen normale bloedvormende cellen meer overhielden. Door de ontdekking van Thomas dat beenmerg kon worden verwijderd en weer teruggeplaatst, werd het mogelijk om vijf tot tien keer hogere doseringen cytostatica te geven dan tot dan toe mogelijk was. De verwachtingen waren hooggespannen.

Chromosomen, DNA en genen

Intussen zaten ook de fundamentele onderzoekers naar kanker niet stil. Via verschillende (om-)wegen ontdekten ze stukje bij beetje dat kankercellen een afwijkende genetische samenstelling hadden. Maar welk deel was dan afwijkend? En hoe werkte dat dan? Ik zal je de details besparen, maar het is wellicht even nuttig om eerst te weten wat genen precies zijn. Want ook begrippen als DNA en chromosomen komen hierbij aan bod.

Even een korte uitleg over het ontstaan van nieuw leven (uit bestaand leven). Een mens heeft 46 chromosomen verdeeld over 23 paar chromosomen. Dat geldt dus voor vrijwel alle lichaamscellen. Voortplantingscellen zijn hierop een uitzondering. Die hebben 23 chromosomen. Dus een eicel heeft er 23 (één van elk paar) van de moeder en een zaadcel heeft er 23 (één van elk paar) van de vader. Bij de bevruchting komen de 23 chromosomen van de moeder en de 23 chromosomen van de vader samen en vormen zo een nieuwe cel met 46 chromosomen. Het geslacht wordt bepaald doordat de vader door die splitsing van 46 naar 23 chromosomen twee soorten zaadcellen heeft. De ene zaadcel heeft een X-chromosoom; de andere een Y-chromosoom. Afhankelijk van welke zaadcel de eicel bevrucht, krijg je een meisje (XX) of een jongetje (XY).

De celkern bevat dus 23 paar chromosomen, oftewel 46 in totaal. Die chromosomen bevatten bijna alle (erfelijke) informatie. Eén chromosoom is een strak opgerolde, lange sliert van DNA. Op die lange DNA-sliert liggen weer duizenden afzonderlijke stukjes: genen. Elk gen bestaat vervolgens uit een specifieke code van chemische letters: DNA-basen. Sommige genen bevatten slechts een paar honderd letters; andere genen bestaan uit wel 2 miljoen letters. De combinatie en lengte van de letters bepaalt de functie van het gen. Maar in de kern gaat het om combinaties van vier letters: A, C, T en G. Als je dus weet dat we ongeveer 20.000 genen hebben, die maximaal uit vier verschillende letters bestaan en verschillende ‘letterlengtes’ hebben van zo’n 200 voor de kortste combinatie tot 2,4 miljoen voor de langste, dan kom je op getallen uit die ons voorstellingsvermogen overtreffen. Zelfs bij een gen dat slechts uit 1000 letters A, C, T en G bestaat, ontstaat er al een getal van 603 cijfers voor de komma. Eén gen kun je beschouwen als een instructieboek. De instructie krijg je mee bij de bevruchting en blijft je hele leven functioneren. Samenvattend van groot naar klein: 23 paar chromosomen (46 in totaal) bevatten samen 46 DNA-moleculen waar in totaal 20.000 genen over verdeeld zijn. Die 20.000 genen verschillen in letterlengte (en dus in functie). Dit is de blauwdruk van jouw leven. Je zou het ook de hardware kunnen noemen, want inmiddels weten we dat er ook zoiets bestaat als epigenoom, een soort verpakking om het DNA heen dat genen aan en uit zet. De kennis over deze materie heet epigenetica en voegt nóg meer complexiteit toe aan de somatische mutatietheorie. 

Kankerbiologie

We gaan terug naar het fundamentele onderzoek naar kanker. Want uit onderzoek bleek dat kankercellen afweken van hun originele voorgangers. Je hoeft ‘slechts’ het originele DNA (de verzameling genen) te vergelijken met die van een kankercel en dan weet je waar die gemuteerd is. Vanaf het einde van de jaren ‘80 was de hoop gericht op het vinden van die mutaties. Of andersom geredeneerd. Als kanker in bepaalde families meer voorkwam, zou dat dan komen door een erfelijke mutatie die je niet bij andere mensen zag? Eind jaren ’70 wist men in ieder geval dat er twee categorieën genen waren: gemuteerde normale genen die (proto-)oncogenen werden en de cel aanzetten tot ongebreidelde celdeling en tumorsuppressorgenen, genen die fungeren als rempedaal. Deze twee afwijkingen moesten wel de kern zijn van elke kankercel. Of in een metafoor: een ingedrukt gaspedaal voor oneindige celdeling (proto-oncogenen) of gebrek aan een rempedaal (tumorsuppressorgenen).

In eerste instantie dacht men dat het slechts om een paar genen ging die de ontsporing van de cel veroorzaakten. Maar naarmate de tijd vorderde bleken het er veel meer te zijn. En daar kwam nog een ingewikkelde vraag bij: een mutatie van een gen levert op zichzelf nog geen kanker op. We blijken namelijk vol afwijkende cellen te zitten. Toch leiden die mutaties niet allemaal tot kanker. Daarenboven wist men dat genen de instructies bevatten voor het maken van eiwitten. Echter, eiwit A leidt weer tot eiwit B dat eiwit C aanzet, enzovoorts. Men noemt dit signaalpaden. En dan praten we niet meer over genen, maar over de reactie (functie) die genen in gang zetten en waarvoor ze bedoeld zijn. Die cascades van eiwitproducties kruisen weer andere paden van eiwitproducties en dan kom je tot talloze manieren waarop het fout kan gaan. Toch bleek na onderzoek dat niet alle genen in dit proces van het ontstaan van kanker even belangrijk waren en hetzelfde gold voor de signaalpaden. Ik vat het maar samen: er zijn talloze genetische mutaties, maar ze zijn niet allemaal even relevant. Degene die wel relevant zijn, zijn degenen die signaalpaden in gang zetten. Dat bleken er elf tot vijftien te zijn. Of zoals een onderzoeker het verwoordde: ‘Kanker is een ziekte van signaalpaden.’

Inmiddels weten we dat er 15 signaalpaden (en genen) te vinden zijn die verantwoordelijk zijn voor de ongebreidelde celdeling. Vroeger werd chemotherapie dus ingezet om alle snel delende cellen te doden (waaronder helaas ook snel delende gezonde lichaamscellen), maar doordat er steeds meer kennis is over die specifieke signaalpaden en routes worden (en zijn) er medicijnen ontwikkeld die heel specifiek één eiwit in zo’n ontregelde cascade blokkeren. Men noemt dit ‘targeted therapy’: medicijnen die zich hechten aan de uit gemuteerde genen ontstane eiwitten en de slechte werking ervan dus blokkeren of opheffen. Ik laat het verder rusten om je het overzicht niet te laten verliezen.

Samengevat zegt deze theorie dus:

• Kanker is een gevolg van gemuteerde genen;
• Die ontspoorde cellen moeten we zo snel mogelijk verwijderen of doden door middel van chirurgie, bestraling of chemotherapie;
• Het eindpunt van deze theorie momenteel is de ‘targeted therapy’ waarbij we medicijnen inzetten op basis van diepgaande kennis van de celbiologie van zowel gezonde cellen als kankercellen.

Alles wat ik over deze theorie beschreven heb, is de wereld van de oncologen die met de beste intenties vooral zijn meegezogen en opgeleid in één paradigma: genetische mutaties en doden van afwijkende cellen. Het laatste (slechte) nieuws op dit terrein is dat men ontdekte dat tumoren uit verschillende soorten cellen bestaan, dat geen enkele tumor hetzelfde is en dat zelfs geen enkele cel binnen één tumor dezelfde is. En die heterogeniteit evolueert ook nog eens tijdens de behandeling. Zo krijg je talloze genetische mutaties met bijbehorende afwijkende signaalpaden. Het lijkt erop dat de biologische chaos in een tumor alleen maar groter wordt naarmate de tijd verstrijkt. En als je dan al een middel hebt om het gros van die kankercellen te doden, dan zie je vaak dat een klein deel ervan weer ongrijpbaar is en de kanker na verloop van tijd terugkomt. Eén ding weten we in ieder geval zeker: in kankercellen is het DNA gemuteerd met alle gevolgen van dien. De mutatietheorie dus. En wat we ook zeker weten? Dat kankercellen nooit meer gezonde cellen worden en dus of moeten worden verwijderd of gedood op de ene of andere manier.

Tenslotte zijn er ook nog strategieën bij de somatische mutatietheorie die niet zozeer aangrijpen op de specifieke genetische samenstelling van kankercellen, maar meer naar de onderliggende mechanismen kijken, zoals (ongebreidelde) celdeling of de aanmaak van nieuwe bloedvaten (angiogenese). Celdeling gebeurt voortdurend en sommige medicijnen frustreren die celdeling, zoals bij proteïne-kinaseremmers. Want als je celdeling kunt remmen, rem je ook kanker. Een terechte gedachte, maar helaas moeten ook gezonde cellen continu delen. Op angiogenese kom ik terug bij de TOFT-theorie. Als laatste strategie gebruikt men hormoonblokkers als Tamoxifen omdat hormonen groeifactoren kunnen zijn voor tumoren die daar gevoelig voor zijn. Hormonen zelf zijn echter geen veroorzakers van kanker! Voordat je nu denkt: ‘En immuuntherapie dan?’ Dat hoort bij een andere theorie, namelijk dat kanker kan ontstaan doordat ons immuunsysteem faalt, waar ik later op terugkom.

Resume

Heeft deze eeuwen durende zoektocht dan niets opgeleverd? Wel degelijk! Er zijn soorten kanker bij wie deze aanpak significante resultaten heeft opgeleverd. Dan denk ik vooral aan de ziekte van Hodgkin of leukemie, waar de levensverwachting van mensen met decennia is verlengd (menselijkerwijs gesproken). Of aan zaadbalkanker. Maar desondanks zijn er het afgelopen jaar weer 130.000 nieuwe gevallen van kanker bijgekomen en zijn er ca. 50.000 aan overleden. Dat is in Nederland ongeveer 28% van alle sterfgevallen en daarmee de belangrijkste doodsoorzaak.

Nu lijkt het me volstrekt ongepast om dit te zien als verwijt voor al die mensen die geconfronteerd worden met kanker en volledig vertrouwen op deze theorie. Of als verwijt aan oncologen en wetenschappers omdat het kennelijk niet lukt om de ‘magic bullet’ te vinden. Verre daarvan. De intentie van deze serie blogs is juist om lezers wat overzicht te bieden in de wirwar van therapieën waarin ze terecht komen na een diagnose. Maar soms bekruipt mij wel het gevoel dat de reguliere geneeskunde andere paradigma’s negeert die ook kansen bieden of een totaal andere benadering van kanker hanteren. En wellicht zelfs complementair kunnen zijn aan de reguliere. Dat vereist een open blik. Tijd voor een andere theorie: de metabole hypothese.

2. De metabole hypothese

We springen weer even terug in de tijd. In 1883 werd een jongetje geboren; Otto Heinrich Warburg. Zijn vader, Emil Warburg was een beroemd natuurkundige. Van zijn moeder, Elizabeth Gaertner, is niet zoveel bekend. Dat Otto goed kon leren, werd al snel duidelijk. Hij studeerde scheikunde en promoveerde in 1906 (dus toen hij ongeveer 23 jaar oud was!). Daarna deed hij ‘nog even’ een studie geneeskunde en promoveerde ook in 1911 (op 28-jarige leeftijd) in de geneeskunde. Een dubbel doctoraat dus in slechts 28 levensjaren. Zijn intelligentie bleef niet onopgemerkt; in 1918 (toen 35 jaar was) werd hij hoogleraar en later directeur van het Kaiser Wilhelm Institute tot het einde van zijn leven. Saillant detail uit het leven van deze man is, dat hij voor 50% van Joodse afkomst was en dus op de lijst stond om vermoord te worden. Door persoonlijk ingrijpen van de nazitop werd zijn juridische status veranderd in ‘kwart-Joods’ waardoor hij aan vervolging tijden de Holocaust ontkwam. De achterliggende reden was dat Adolf Hitler panisch was om kanker te krijgen (net als zijn moeder die aan borstkanker overleed) en hij Warburg in staat achtte als enige een medicijn tegen kanker te kunnen bedenken. Puur eigenbelang dus, dat wel het leven redde van deze man. Overigens was Hitler dus een toonbeeld van perversiteit: zelf panisch voor kanker en de dood om vervolgens met totale minachting miljoenen anderen de dood in te jagen. Waaronder 6 miljoen onschuldige Joden. 

De kern van de wetenschappelijke bijdrage van Warburg is wel dat hij aantoonde dat kankercellen een andere vorm van celademhaling hanteren. Dat blijkt tot op de dag van vandaag grotendeels te kloppen en die wetenschap wordt gebruikt bij het principe van een PET-scan. Kort door de bocht ontdekte bij dat kankercellen een andere stofwisseling hebben. Ik ga dat nu simpel uitleggen.

Cellen

Een cel (ogenschijnlijk het kleinste onderdeel van je lichaam) kun je visualiseren als een balletje met een vetachtige wand. In dat balletje zit vloeistof, het cytoplasma, en in die vloeistof zitten weer allerlei onderdelen. Het is dus een kwestie van inzoomen. Kijk je naar je lichaam, dan zie je lichaamsdelen (romp, ledematen, hoofd), vervolgens zitten in die ledematen onderdelen (organen, spieren, hersens). Die onderdelen bestaan weer uit heel veel cellen (levercellen, longcellen, hersencellen). En dan komen we bij de cel, die weer bestaat uit een celwand, celvloeistof, een celkern en celorganen. Dat is dus het diepste niveau waarop je kunt kijken. Van grof naar fijn. In die cel gebeuren allerlei dingen en zitten dus, naast de celkern, allerlei organen,  die weer organellen worden genoemd. Eén van die organellen is het mitochondrium. Afhankelijk van het soort cel zitten er wel honderden tot duizenden mitochondriën in één cel. De primaire functie van de mitochondriën is het creëren van energie uit glucose (of andere brandstoffen).

Warburgeffect

Het onderzoek van Warburg richtte zich op de werking van deze mitochondriën in gezonde cellen en kankercellen. Wat ontdekte hij? Dat de manier waarop gezonde cellen energie produceren met behulp van zuurstof en glucose, fundamenteel afweek van de wijze waarop kankercellen zich voorzagen van energie. Als je echt wilt weten hoe dat proces er normaliter aan toe gaat, lees dan de blog over ‘Vermoeidheid, CVS/ME en fibromyalgie’.  Het viel Warburg op dat kankercellen bewust of onbewust overstapten op het maken van energie zonder zuurstof, terwijl er toch zuurstof aanwezig is. Hij noemde het ook wel fermentatie of gisten. Waar gezonde cellen dus via allerlei ingewikkelde tussenstappen glucose met behulp van zuurstof omzetten in energie (ATP), blijken kankercellen over te schakelen op een andere, veel minder effectieve manier van verbranding: aerobe glycolyse. Daarbij worden enorme hoeveelheden glucose gebruikt en eveneens enorme hoeveelheden melkzuur aangemaakt. Normale cellen kennen dit mechanisme ook. Als je cellen veel energie nodig hebben, bijvoorbeeld bij intensief hardlopen, kunnen je mitochondriën die enorme behoefte aan energie niet bijhouden door een tekort aan zuurstof. De cel schakelt dan over van aerobe naar anaerobe glycolyse. Bij die overschakeling wordt glucose omgezet in lactaat. Tegelijkertijd hopen zich in de spier waterstofionen op, wat zorgt voor dat bekende brandende gevoel in je benen. Het geproduceerde lactaat helpt je spieren juist om die verzuring zo lang mogelijk tegen te gaan. Sporters noemen het punt waarop de productie van deze stoffen sneller gaat dan het lichaam kan opruimen, de lactaatdrempel. Zodra je stopt met rennen en weer voldoende zuurstof hebt, stopt de cel met de anaerobe glycolyse en herstellen je spieren zich.

Goed, terug naar Warburg. Hij ontdekte dat kankercellen gebruikmaken van fermentatie. Hoewel hij destijds dacht dat dit kwam doordat de mitochondriën (de energiefabriekjes) beschadigd waren, weten we nu dat kankercellen dit proces bewust misbruiken. Omdat deze manier van energie produceren erg inefficiënt is, hebben kankercellen een enorme behoefte aan glucose om te overleven en te groeien. Het grote bijeffect van deze massale suikerverbranding is de productie van grote hoeveelheden lactaat. Hierdoor verzuurt de directe omgeving van de kankercel. Deze lokale verzuring activeert een biologisch noodsysteem in ons lichaam: het wekt de indruk dat er op die plek een ernstig zuurstoftekort is. Als reactie hierop start het lichaam met de aanmaak van nieuwe bloedvaten (angiogenese) waarmee de tumor als het ware wordt voorzien van een eigen aanvoerlijn van nieuwe voedingsstoffen. Er is nog wat opvallends aan zijn ontdekkingen: fermentatie vindt niet plaats in de mitochondriën, maar in het cytoplasma zelf. Ook opvallend: kankercellen kunnen alleen maar suikers verbranden en geen vetten, ketonen of eiwitten. Althans, dat dacht hij…

Thomas Seyfried

De belangrijkste en populaire volgeling van Warburg is Thomas Seyfried. Deze hoogleraar genetica aan Boston College bouwde voort op de metabole theorie van Warburg en voegde daar nog een extra brandstof aan toe: glutamine (een aminozuur). Hij schreef er een boek over: ‘Cancer as a Metabolic Disease’. Volgens Warburg en dus ook Seyfried is kanker een stofwisselingsziekte die ontstaat in de mitochondriën. Hij stelde vervolgens vast dat zowel suiker als glutamine de primaire brandstoffen van kankercellen waren en dat die geen gebruik kunnen maken van andere brandstoffen als vetzuren of ketonen. Daarvoor zouden ze niet de biologische flexibiliteit hebben. Daarbij komt dat vetten inderdaad alleen in de mitochondriën kunnen worden ‘verbrand’ en niet in het cytoplasma. Een elegante en eenvoudige gedachte:

• Kankercellen hebben beschadigde mitochondriën;
• Kankercellen kunnen dus alleen glucose verbranden en geen vetten;
• Normale cellen kun zowel glucose als vetten verbranden;
• Reduceer dus de inname van glucose en kankercellen krijgen ‘hongersnood’;

Later voegde hij glutamine als potentiële brandstof toe Want kankercellen bleken dat ook te kunnen verbranden (wat Warburg nog niet wist). Dus kwam er nog een regel bij:

• Blokkeer af en toe de productie van glutamine.

Seyfried ontdekte dat kankercellen een back-up hebben. Als ze niet aan voldoende glucose kunnen komen, gebruiken ze glutamine en fermenteren dat eveneens tot energie (glutaminolyse). Het bijzondere is dat deze fermentatie dan weer wel in de mitochondriën plaatsvindt, maar zonder zuurstof. Hij noemt het substraat-niveau-fosforylering.

Samengevat komt zijn aanpak bij kanker neer op het frustreren van de brandstofaanvoer van kankercellen waardoor die wel moeten afsterven. Geen brandstof is immers geen leven! Hij bedacht de ‘Press-Pulse-aanpak’:

• Press: verminder de inname van glucose drastisch, tenzij je al sterk vermagerd bent. Daardoor schakelen gezonde cellen over op ketonen en kankercellen kunnen dat niet;
• Pulse: zet medicijnen in (DON) om glutamine te blokkeren.

Terzijde: continue glutamine blokkeren is onverantwoord, want het is de primaire brandstof van je immuunsysteem. Dat is wel het laatste wat je uit wilt schakelen bij kanker. Daarnaast gaat je lichaam, als je al glutamine zou kunnen blokkeren, zelf glutamine maken door je spieren af te breken. En tenslotte hebben je hersenen en darmen ook glutamine nodig. Het blokkeren van glutamine met een medicijn als DON is dus een medische balanceeract. Hij lost dit als volgt op:

• Verzwak eerst de kankercellen door ze uit te hongeren met glucoserestrictie;
• Geef ze dan de ‘genadeklap’ door glutamine te blokkeren met een lage dosering DON (medicijn).

Dit klinkt allemaal indrukwekkend. Maar helaas is dit niet de hele werkelijkheid. Hoewel Seyfried overtuigd blijft standhouden dat kankercellen door beschadigde mitochondriën onmogelijk vetten of ketonen kunnen verbranden, laat recenter genetisch en metabool onderzoek zien dat kankercellen helaas vaak veel slimmer en flexibeler zijn dan we dachten. Veel tumoren blijken naast suiker ook prima vetzuren te kunnen kapen. Ook blijken kankercellen nog steeds werkende mitochondriën te hebben, zodat ze in geval van een brandstoftekort altijd nog kunnen overschakelen op het verbranden van vetten.

Als je dus alle puzzelstukjes van de ‘brandstof-afknijp-theorie’ van Seyfried op een rijtje zet, dan moet je concluderen dat het wellicht kan bijdragen aan het verzwakken van kankercellen, maar dat de bizarre flexibiliteit van kankercellen enorm is. Ze kunnen schijnbaar moeiteloos overstappen van glucose (aerobe glycolyse) naar glutamine (mitochondriële fermentatie) naar vetten (bèta-oxidatie). Vervolgens blijkt ook dat de glucoseverbranding inderdaad heel hoog is bij tumoren, maar dat bij uitgezaaide kanker en bij stamcellen juist de vetverbranding heel hoog is.

Dus ook Seyfrieds theorie is niet volledig sluitend. Helaas, zou ik zeggen. Want de charme van zijn theorie (en van sommige andere) is niet dat je zoekt naar de ingewikkelde en eindeloze rij van mutaties in genen, signaalpaden en eiwitten, maar in universele mechanismen die alle cellen nodig hebben. In plaats van te verdwalen in de genetica waarbij je probeert te begrijpen waarom mutatie X in patiënt A zorgt voor tumorgroei, kijk je naar de onwrikbare wetten van de biologie:

Dat zijn achtereenvolgens:

• Een cel heeft energie nodig (Seyfrieds brandstof-puzzel);
• Een cel heeft bouwstenen nodig (biomassa);
• Een cel moet zijn afval lozen (homeostase);
• Een cel moet het signaal krijgen om te delen (signaaltransductie).

Metabole therapie richt zich op het gelijktijdig saboteren van deze universele wetten. Als je de brandstof én de bouwstenen afknijpt, stort de rest van de dominostenen (afvalverwerking en signalering) vanzelf in. Dit is inmiddels de frontlinie van de moderne oncologie, dus langzaamaan begint de metabole theorie toch grond aan de voeten te krijgen door medicijnen te ontwikkelen die hierop voortborduren. Alhoewel het in de klinische praktijk nog beperkt zichtbaar is.

Maar voordat je nu denkt dat we uitgepraat zijn over die metabole theorie (en de daaruit voortvloeiende therapie) en beiden dan wel kunnen afschrijven, kom ik tot iets wat mijns inziens alle ogen had moeten openen, met name van de mainstream aanhangers van de strikte somatische mutatietheorie. Daarover gaat de volgende blog.

Disclaimer

Medische informatie wordt alleen verstrekt als informatiebron en mag niet worden gebruikt of vertrouwd voor diagnostische of behandelingsdoeleinden. De informatie is niet bedoeld als patiëntenvoorlichting, creëert geen relatie tussen patiënt en orthomoleculair adviseur en/of INNR B.V. en mag niet worden gebruikt als vervanging voor professionele diagnose en behandeling. Raadpleeg uw zorgverlener voordat u beslissingen over uw gezondheid neemt of voor advies over een specifieke medische aandoening. INNR B.V. is niet aansprakelijk voor enige schade, verlies, letsel of aansprakelijkheid op welke manier dan ook geleden als gevolg van uw vertrouwen op de informatie uit dit document.